
エイドリアン・モンク(トニー・シャルーブ)は、サンフランシスコ警察の有能な刑事でしたが、妻のトゥルーディが殺された事件が迷宮入りになったことで、OCD(強迫神経症)が悪化し休職を余儀なくされます。細菌に感染するのではないかという強迫観念から、特定の物に触ることができなくなり、納得した食べ物しか受けつけません。乱雑な物に強い不満を抱いたり、物が対称に並んでいないと気がすまない。人ごみ,高い所,暗い所,ミルクさえも彼の心を脅かす存在です。モンクは常勤での復職を求めて努力する一方で、超一流の捜査能力を駆使する犯罪捜査コンサルタントとして警察に協力することで生計を立てることになります。平常とはどこか違っている犯行現場,つながりのない手がかり,容疑者の奇妙な行動などをOCD患者ゆえの観念や直感でとらえたモンクが事件を解決に導きます。

看護師シャローナ・フレミング(ビティ・シュラム)はモンクがOCDと戦うほとんどの時間、彼を介護し捜査をサポートします。シャローナはモンクが触れないものを掴み、モンクが聴けないことをたずねます。質問する相手に彼のユニークさ(握手した後で抗菌ティッシュで手を拭く非常識な人間)を説明するのもシャローナの仕事です。"患者と看護師"というユニークな探偵コンビの誕生です。シャローナの息子であるベンジーは、看護師であるママの奇妙な仕事(探偵の相棒)に好奇心を持っています。リーランド・ストットルマイヤー警部はモンクの元上司で、部外者に頼りたくないのですが、モンクの犯罪事件を解決する能力には一目置いており、不本意ながらも彼に助言を求めてきます。ウケ狙い気味のランドール・ディシャー警部補もまたモンクの実力を認めています。
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